นี่คือภาคที่ 2 ต่อจาก "เชอร์ล็อค โฮมส์ ดับแผนพิฆาตโลก" ภาพยนตร์ที่สร้างจากตัวละครสุดโด่งดังของอาร์เธอร์ โคแนน ดอยล์ เกี่ยวกับนักสืบผู้มีชื่อเสียงก้องโลกและดร. วัตสัน คู่หูผู้ซื่อสัตย์ของเขา ในการคดีที่แฝงไว้ด้วยอันตราย ครั้งนี้เขาต้องต่อกรกับศาสตราจารย์มอริอาร์ตี้ จอมบงการคนใหม่โดยมีสติปัญญาเทียบเท่ากับเชอร์ล็อค โฮล์มส์ อีกทั้งเต็มไปด้วยความชั่วร้ายปราศจากการรู้ผิดชอบชั่วดี เชอร์ล็อค โฮล์มส์ (โรเบิร์ต ดาวนีย์ จูเนียร์) และ ดร. จอห์น เอช. วัตสัน (จู้ด ลอว์) ต้องใช้ไหวพริบในการปราบศัตรูที่ร้ายกาจกว่าเดิมนาม ศาสตราจารย์เจมส์ มอริอาร์ตี้ (จาเร็ด แฮร์ริส) หลังการวิเคราะห์หลักฐานการสิ้นพระชนม์ของฟ้าชายแห่งออสเตรีย โฮล์มส พิจารณาว่าเจ้าชายถูกลอบสังหาร ซึ่งมันเป็นจิ๊กซอว์ชิ้นใหญ่และมีความสำคัญมาก และนั่นพาให้พวกเขาตามเบาะแสไปยังคลับใต้ดิน โฮล์มสได้พบกับหมอดูไพ่ยิปซี ผู้พบเห็นอะไรมากกว่าการแค่เกี่ยวข้องกับการสังหารเจ้าชาย เธอเลยกลายเป็นเป้าหมายรายต่อไปของฆาตกร เมื่อการตามหาเบาะแสยิ่งอันตรายขึ้น การสอบสวนยิ่งยากขึ้นกว่าที่คิดไว้ โฮล์มสและวัตสัน ต้องสืบข้ามประเทศจากอังกฤษ สู่ฝรั่งเศส เยอรมัน และสวิตเซอร์แลนด์ แต่มอริอาร์ตี้จอมเจ้าเล่ห์อยู่เหนือกว่า 1 ก้าวเสมอ ทั้งสองจะปราบฆาตกรร้ายผู้มีสมองล้ำลึกได้ยังไง ต้องมาติดตาม